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哈佛医学院8月在《自然》上发表了一项重磅研究，揭示了阿尔茨海默病患者大脑中普遍缺乏锂。这种“缺锂”状态会加速病理恶化。更惊人的是，给小鼠补充一种特殊的锂后，它们的记忆力竟得以恢复！这意味着，金属锂缺乏可能是阿尔茨海默病早期的关键驱动因素，为该病的早期防治提供了新的治疗方向。
撰文 | 李娟认知能力下降是衰老的自然过程，通常始于65岁以后。随着年龄增长，痴呆症的患病率也显著上升。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种导致严重认知障碍的神经退行性疾病，约占痴呆症病例的60%-80%，其临床表现包括认知功能障碍、记忆力丧失以及人格改变。尽管该病的具体发病机制尚未完全明确，其最典型的核心病理包括大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的沉积和tau蛋白的异常磷酸化，进而形成神经原纤维缠结，最终损害记忆和认知能力。目前此病尚无根治方法，因此寻找有效的预防和缓解策略尤为迫切。图片
图1 阿尔茨海默病的病因与风险因素。 左图：APP、PSEN1和PSEN2的罕见突变为AD的强遗传病因；APOE、TREM2、CD33等与脂质代谢、内吞及炎症相关的基因变异较常见，为中低AD风险；AD环境风险含衰老、心脏和代谢疾病（如糖尿病、高血压）、教育水平、社会参与度降低及严重创伤性脑损伤。右图：AD神经病理学特征为脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经原纤维缠结（NFTs）。Aβ因APP异常加工（被β-、γ-分泌酶而非α-分泌酶切割）产生，易错误折叠聚集形成寡聚物和斑块，引发小胶质细胞、星形胶质细胞促炎反应；Aβ还致tau蛋白过度磷酸化，使其与微管分离、微管不稳定，过度磷酸化的tau聚集形成NFTs，与神经元丢失及神经退行性变相关。图源：参考文献[1]过去三十多年，相关治疗研究多围绕Aβ等病理蛋白，然而多项针对Aβ的治疗试验并未给患者带来显著的认知益处，有时甚至有害。有研究者认为，除了蛋白质病理，阿尔茨海默病患者的脑中还有其他神经化学异常值得关注，如铁、铜、锌、硒等金属元素的变化。几十年来，科学界对金属与阿尔茨海默病的关系早有探究。研究发现，在阿尔茨海默病患者大脑的海马和皮质区域，常有铁的异常积聚，这种过量的铁会促进氧化应激反应，加速Aβ沉积。铜的异常分布也与阿尔茨海默病相关，它既可能促进Aβ聚集，也可能改变tau蛋白的结构。锌则更为复杂，适量的锌有助于神经递质释放，但在Aβ斑块中，锌浓度过高会稳定淀粉样纤维结构，使其更难被清除。这些发现形成了一个清晰的背景——金属稳态失衡能够推动神经退行性病理的发展。然而，在这一金属名单中，锂（Li）的研究相对较少。作为一种轻金属元素，锂在地壳和饮用水中普遍存在，它最为人熟知的作用是用于电子产品的电池。在临床上，锂的用途是作为情绪稳定剂，用于治疗双相情感障碍的情绪稳定治疗（1970年获FDA批准）。有临床观察发现，接受锂治疗的双相情感障碍患者中，阿尔茨海默病及其他痴呆症的发病率较低。另有丹麦的一项人群研究发现，当地饮用水中的锂水平与痴呆症发病率之间存在显著的负相关。然而，并没有明确证据显示锂的缺乏是否直接导致阿尔茨海默病的病理变化，锂在正常人类大脑中的生理作用几乎没有被系统揭示。那么，锂在健康大脑中的角色是什么？它的缺乏会不会像铁、铜失衡那样，成为神经退行性疾病的隐秘推手？2025年8月，哈佛医学院的研究团队在《自然》上发表了一项研究论文，首次在人体样本、动物模型与分子机制实验的多重证据中，证实了锂在阿尔茨海默病中的重要性。这项研究发现，在阿尔茨海默病患者的大脑中，锂含量有所降低，锂的缺乏可使GSK3β激酶异常激活，促使Aβ沉积与tau蛋白磷酸化加剧，导致认知障碍。当给出现阿尔茨海默病症的小鼠模型喂食锂后，小鼠的记忆力得到恢复，提示补充锂或能在阿尔茨海默病的早期防治中发挥作用。该研究找到了一种潜在的干预方法，同时拓宽了人们对金属在神经疾病中角色的理解。图片
锂的水平在大脑病程早期就有下降研究的第一步，是直接走进人类大脑。研究者收集了来自三类过世人群的脑组织样本和血清——没有认知问题的对照样本、处于阿尔茨海默病早期的轻度认知障碍患者样本，以及确诊的阿尔茨海默病患者样本。研究者同时检测以上大脑样本中的27种金属的含量。结果很出乎意料：在所有金属里，只有锂在轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者的前额叶皮质中明显下降。更有意思的是，小脑——一个在阿尔茨海默病早期相对“幸免”的区域——并没有这种变化。这说明，锂的变化并不是全脑普遍发生的，而是有特定的区域特征。接下来，研究团队把大脑组织样本切片做成“金属地图”，结果发现，锂并不是均匀分布的，而是“挤”在淀粉样蛋白斑块里。这些斑块是阿尔茨海默病的典型病理标志，而斑块周围的健康区域反而缺乏锂。进一步分析发现，非斑块区域锂越少，患者的记忆和认知表现就越差。这提示，斑块可能像“海绵”一样吸附了锂，让大脑失去了这种本来可能有保护作用的元素。图片
饮食锂缺乏会让病理加速光有相关性还不够，科学家需要证明锂缺乏真的会推动病理发展。于是，他们建立了“低锂饮食”小鼠模型，把饲料里的锂含量降低到正常的不到十分之一，持续喂养几个月。这样，实验鼠的大脑皮质锂水平下降了大约一半。在两种不同的阿尔茨海默病模型小鼠里，研究者看到了同样的结果：缺锂会让淀粉样蛋白斑块更多，tau蛋白磷酸化水平更高，还伴随着突触减少、髓鞘受损，以及小胶质细胞（大脑的免疫细胞）处于持续的促炎状态。这些变化都和阿尔茨海默病患者的大脑病理高度相似。甚至在没有疾病的老龄普通小鼠中，缺锂也会引发轻微的淀粉样蛋白积累和认知下降，说明锂对健康衰老的大脑也很重要。图片
找到分子开关接下来，研究者想知道锂缺乏是通过什么分子通路引发这些病理的。分析结果指向了GSK3β——一种在神经元内调控多种信号的激酶，早已被认为和阿尔茨海默病密切相关。在缺锂的小鼠中，GSK3β呈现出明显的“活化”状态。这种分子活化可以直接促进tau蛋白异常磷酸化和淀粉样蛋白沉积，也会让神经胶质细胞更容易进入促炎状态。为了验证因果关系，研究者给缺锂小鼠使用了GSK3β抑制剂，观察病理变化是否可逆转，结果淀粉样蛋白斑块减少了，tau病理缓解了，突触和髓鞘也有恢复。这意味着，锂缺乏引发的病理，很大程度上是通过GSK3β这个“开关”来实现的。缺锂显著增加激活态的GSK3β，降低抑制性GSK3β比例，推进了疾病进程。图片
寻找最佳锂补充剂既然锂有保护作用，那是不是补锂就能防病或治病？在之前的一些小型临床试验中，补充锂并未改善认知功能。研究者认为，这些临床试验的局限之一是使用了与淀粉样蛋白结合能力强的锂盐。普通锂盐（比如精神科常用的碳酸锂）很容易被淀粉样蛋白斑块“抓住”，无法进入真正需要的脑区。为此，研究团队测试了16种不同的锂化合物，比较它们的电导率（反映电离程度）及与Aβ纤维/寡聚物的结合亲和力，寻找不易被斑块吸附的化合物。最终，研究团队挑选出一种叫乳清酸锂（LiO）的形式。这种化合物的特点是离子释放较慢，不容易和淀粉样蛋白结合，从而能绕开斑块的“陷阱”。在阿尔茨海默病小鼠中，低剂量的乳清酸锂就能明显减少斑块（降低约70%）和tau病理，突触结构和髓鞘状态也有改善，小鼠的记忆测试成绩恢复到接近正常水平。更重要的是，在健康老龄鼠中，乳清酸锂可延缓年龄相关认知衰退，且未检测到传统锂盐常见的肾脏或甲状腺副作用。图片
图2. 锂离子可调节大脑中多条与神经可塑性和神经保护相关的细胞通路，其中抑制糖原合酶激酶3（GSK3）显然是其治疗机制的核心。有研究揭示了锂在神经营养反应、内质网应激（ER stress）、未折叠蛋白反应（UPR）、自噬、氧化应激、炎症以及线粒体功能等方面的直接和间接作用，这些受锂调控的机制有助于维持细胞存活。图源：参考文献[3]图片
离人体应用尚远，需更多研究这项研究不仅明确了锂对大脑健康的重要生理作用，系统揭示了内源性锂缺乏可能是阿尔茨海默病早期的关键驱动因素，也为锂在痴呆症的早期预防和治疗领域打开了全新的窗口。然而，研究者强调，低剂量乳清酸锂是否可作为日常营养补充剂用于痴呆症预防或治疗，仍需更多的人体临床试验来探索，从而明确其效果和长期安全性。对大多数人来说，锂的主要来源是饮食。富含锂的食物包括绿叶蔬菜、坚果、豆类以及一些香料，例如姜黄和孜然。一些矿泉水也是锂的丰富来源。研究者认为，许多已被证明对健康有益并能降低患痴呆症风险的食物可能因为其含有锂元素。图片
其他必需金属越来越多的研究表明，阿尔茨海默病与铁、铜、锌，以及与铁代谢密切相关的硒有着密切关联，这些金属的分布、浓度和化学状态在疾病中发生了改变。图片
图3. 必需金属对阿尔茨海默病的影响。左图：健康大脑中，铁、铜、锌、锰等必需金属维持稳态，通过复杂机制调控胞内/外浓度，其微量存在且受精细调控，对脑功能至关重要。右图：AD脑内必需金属稳态失衡与发病相关，胞外必需金属稳态失衡诱导小胶质细胞和星形胶质细胞活化，导致IL-1β、TNF-α等促炎细胞因子过量产生。图源：参考文献[1]锌：在健康大脑中，锌高度集中在突触的小囊泡里。每当神经元释放信号时，囊泡会把锌释放到突触间隙，参与调节神经信号的强弱和可塑性。然而，随着年龄增长，突触锌的回收效率会下降，导致更多的游离锌停留在细胞外。在阿尔茨海默病中，这些额外的锌会与Aβ结合，形成锌–Aβ复合物，促使Aβ迅速沉淀成斑块。不同锌浓度下，Aβ可能形成可逆的小寡聚体，也可能形成稳定的大团块；两种形态都可能对神经元有害。锌还会通过影响多种激酶和磷酸酶的活性，促进tau蛋白的过度磷酸化，加速缠结形成。动物实验发现，减少突触锌储存（如敲除ZnT3转运蛋白）可以降低脑内的淀粉样沉积。而使用“金属离子载体”类药物（例如PBT2）调整锌和铜的分布，可以在老年小鼠中快速改善学习和记忆。不过，人类临床试验的结果并不一致，目前尚无充分证据表明补充锌或限制锌能直接改善阿尔茨海默病。铜：铜是另一种必需的微量金属，在神经元内参与能量代谢、神经递质合成和抗氧化防御。阿尔茨海默病患者的大脑整体铜含量常被报告为下降，但在Aβ斑块及其周围区域，铜却显著富集。这种“内部缺乏、外部堆积”的再分布，可能导致细胞内铜依赖的关键反应受阻，同时让细胞外铜参与不受控的化学反应。铜能与Aβ结合形成可催化氧化反应的复合物，产生活性氧（ROS），引发膜损伤和炎症反应。在酸性或特定环境下，铜还会促进Aβ的氧化交联，使其更难被降解清除。铜也能与tau结合，促进其聚集并引起氧化性损伤。针对铜的研究提出了两类策略：一种是使用去金属化/螯合剂，试图清除斑块中过量的金属，减少其促氧化作用；另一种是使用金属离子载体（ionophore），将被Aβ困住的铜重新运回神经元内，以恢复铜依赖的生化反应。在动物模型中，这两种策略都改善了病理或认知，但在人类试验中效果尚未被大规模验证。单纯补铜或单纯螯合铜可能都有风险，因此未来更可能的发展方向是精确调节铜的空间分布和化学形态。铁与硒：铁是大脑中含量最多的过渡金属，正常情况下参与氧运输、能量生成和神经递质合成。然而，阿尔茨海默病患者的海马、额叶、颞叶等区域常检测到铁的异常积累。影像学（如MRI定量磁化率成像）和脑脊液铁蛋白（ferritin）水平研究表明，铁负荷越高，认知下降越快，而且这种趋势在携带APOE-ε4基因型的人群中更明显。铁与阿尔茨海默病的病理蛋白也有直接联系：APP（淀粉样前体蛋白）能调节神经元将铁排出细胞的能力；tau蛋白的异常可能影响铁在细胞内的分布。突变或丢失这些蛋白功能时，神经元内铁会滞留，增加细胞对铁依赖性损伤的敏感性。这里的关键机制之一叫铁死亡（ferroptosis）——一种由铁驱动的脂质过氧化导致的细胞程序性死亡。正常情况下，硒依赖的酶GPx4会中和这种脂质过氧化反应，保护细胞。但在阿尔茨海默病大脑中，这一防御系统可能失效，使神经元更容易在高铁环境下受损。因此，补充硒、增强GPx4活性，或使用铁螯合剂，都被认为是潜在的治疗思路。总之，铁、铜、锌、硒等在大脑中并非单纯的“好”或“坏”金属，它们的作用取决于位置、浓度和化学形态。在阿尔茨海默病中，这些金属的分布和代谢被重新塑造，既可能驱动病理过程，也可能是病理变化的副产物。理解并调节这种微妙的金属平衡，或许能为预防和治疗阿尔茨海默病开辟新的途径。参考文献
[1] Huat TJ, Camats-Perna J, Newcombe EA, Valmas N, Kitazawa M, Medeiros R. Metal Toxicity Links to Alzheimer's Disease and Neuroinflammation. J Mol Biol. 2019;431(9):1843-1868. doi:10.1016/j.jmb.2019.01.018
[2] Aron, L., Ngian, Z.K., Qiu, C. et al. Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09335-x
[3] Lei P, Ayton S, Bush AI. The essential elements of Alzheimer's disease. J Biol Chem. 2021;296:100105. doi:10.1074/jbc.REV120.008207
[4] Bortolozzi A, Fico G, Berk M, et al. New Advances in the Pharmacology and Toxicology of Lithium: A Neurobiologically Oriented Overview. Pharmacol Rev. 2024;76(3):323-357. Published 2024 May 2. doi:10.1124/pharmrev.120.000007
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